Thérapie moléculaire optimisée pour la dystrophie musculaire de Duchenne
Le couplage des tricyclo-DNA à l’acide palmitique augmente l’efficacité du saut d’exon thérapeutique Les stratégies thérapeutiques fondées sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens ayant pour but de moduler l’expression des ARN messagers sont actuellement en pleine expansion. Plusieurs de ces molécules ont d’ailleurs reçu une autorisation de mise sur le marché notamment grâce aux progrès constants en matière de modifications chimiques et de conception. Toutefois, leur biodistribution après administration par voie systémique demeure souvent limitée, et le développement de chimies alternatives plus performantes et de nouveaux systèmes d’adressage est devenu un axe de recherche très actif. Des chercheurs de l’UVSQ en collaboration avec la start-up SQY Therapeutics développent depuis quelques années une nouvelle chimie d’oligonucléotides antisens, appelés tricyclo-DNA (tcDNA).
Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, ces équipes de recherche ont récemment démontré que la conjugaison de ces tcDNA à l’acide palmitique permet d’augmenter très significativement leur potentiel thérapeutique dans les muscles squelettiques et cardiaques, menant à l’amélioration fonctionnelle des souris dystrophiques traitées. En particulier, la conjugaison de ces tcDNA à l’acide palmitique permet de s’affranchir des liens PS généralement présents dans les oligonucléotides antisens, offrant ainsi à ces nouveaux tcDNA un profil toxicologique particulièrement favorable. En collaboration avec l’équipe de C Vaillend (Institut NeuroPSI), ces auteurs montrent aussi le potentiel thérapeutique de cette molécule dans le cerveau. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives pour le traitement systémique des maladies neuromusculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne.
Palmitic acid conjugation enhances potency of tricyclo-DNA splice switching oligonucleotides. Karima Relizani, Lucía Echevarría, Faouzi Zarrouki, Cécile Gastaldi, Chloe Dambrune, Philippine Aupy, Adrian Haeberli, Marek Komisarski, Thomas Tensorer, Thibaut Larcher, Fedor Svinartchouk, Cyrille Vaillend, Luis Garcia, Aurélie Goyenvalle.
Article paru dans la revue Nucleic Acids Research – Voir sur le site
