Cette revue discute de l’état des connaissances sur la corrélation génotype/phénotype dans les pathologies neurodéveloppementales associées aux gènes PAKs.

Nouvelles données sur les p21-activated kinases (PAK) dans les maladies neurodéveloppementales : identifier les bases moléculaires et cellulaires des maladies neuro-développementales associées aux gènes PAK permet de comprendre la relation génotype/phénotype dans ces pathologies. Bien que l’identification de nombreux gènes impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux ait permis une avancée dans notre compréhension de leur étiologie, il existe encore des obstacles majeurs ralentissant le développement de solutions thérapeutiques pour la déficience intellectuelle (DI) et les autres maladies neurodéveloppementales. Ces obstacles sont principalement l’hétérogénéité clinique et génétique, la rareté des variations pathogéniques et la comorbidité avec de nombreux troubles psychiatriques. Une des étapes nécessaires pour comprendre l’origine de cette diversité phénotypique est d’établir les relations génotype/phénotype associées aux variations pathogènes de ces gènes. L’identification récente de mutations des gènes PAK1 et PAK2, ainsi que le nombre croissant de mutations associées au gène PAK3 posent la question du rôle de ces kinases dans la physiopathologie des troubles neurodéveloppementaux.

Ainsi les mutations de PAK1 correspondent à des gains de fonction responsables de déficience intellectuelle (DI), de retard de développement et de macrocéphalie. Les mutations de PAK2 génèrent des haplo-insuffisances responsables de troubles du spectre autistique (TSA) ; tandis que les mutations identifiées sur le gène PAK3 sont à l’origine d’un large spectre clinique comprenant DI de sévérité variable, TSA, microcéphalie ou macrocéphalie, et de nombreux autres traits cliniques. Cette revue résume les données cliniques des cas décrits pour les mutations de ces trois gènes et explore les mécanismes moléculaires et cellulaires pouvant expliquer la diversité des phénotypes observés.

The molecular basis of p21-activated kinase-associated neurodevelopmental disorders: From genotype to phenotype. Manon Dobrigna, Sandrine Poëa-Guyon, Véronique Rousseau, Aline Vincent, Annick Toutain and Jean-Vianney Barnier.

Article paru dans la revue Frontiers in NeuroscienceVoir sur le site