Etude du glaucome : Un nouveau modèle de souris révélé par la dérégulation du gène Yap.
Les souris dans lesquelles Yap est délété de façon conditionnelle présentent des caractéristiques d’un glaucome uvétique Le glaucome est une maladie neurodégénérative multifactorielle caractérisée par une dégénérescence progressive et irreversible du nerf optique et des cellules ganglionnaires de la rétine. Malgré les avancées médicales visant à ralentir la dégénérescence, environ 40 % des patients glaucomateux traités subiront une perte de vision. Il est donc d’une importance capitale de mieux comprendre la maladie et d’investiguer plus profondément ses causes précoces. Le coactivateur transcriptionnel YAP, un régulateur important de l’homéostasie oculaire, a récemment attiré l’attention dans le domaine de la recherche sur le glaucome.
Nous montrons ici que les souris knockout conditionnelles pour Yap (Yap cKO), dans lesquelles la suppression de Yap est induite à la fois dans les cellules de Müller (les seules cellules exprimant YAP dans la rétine) et dans les cellules épithéliales non pigmentées du corps ciliaire, présentent une rupture de la barrière hémato-aqueuse, accompagnée d’un effondrement progressif du corps ciliaire. Un phénotype similaire est observé dans des échantillons humains de patients présentant une uvéite. De plus, les souris Yap cKO âgées présentent des caractéristiques similaires au glaucome, notamment une dérégulation de protéines exprimées par les cellules de Müller et qui sont clés pour l’homéostasie rétinienne, des défauts vasculaires rétiniens, une dégénérescence du nerf optique, et une mort des cellules ganglionnaires. Enfin, l’analyse transcriptomique des rétines Yap cKO a mis en évidence une dérégulation précoce de gènes impliqués dans l’organisation de la matrice extracellulaire, suggérant leur implication dans le déclenchement et/ou la progression du phénotype observé.
Dans l’ensemble, nos données apportent la première preuve expérimentale que YAP joue un rôle clé dans la pathogenèse du glaucome. Elles soulignent également que les souris Yap cKO constituent un modèle préclinique qui pourrait s’avérer utile pour élucider comment l’uvéite peut favoriser le développement du glaucome et pour étudier, dans la phase glaucomateuse, comment les perturbations gliales et vasculaires aboutissent finalement à la mort des cellules ganglionnaires de la rétine. En outre, ce modèle peut offrir une nouvelle opportunité de tester des approches thérapeutiques ciblant cette maladie.
Uveitic glaucoma-like features in Yap conditional knockout mices. Juliette Bitard, Elodie-Kim Grellier, Sophie Lourdel, Helena Prior Filipe, Annaïg Hamon, François Fenaille, Florence Anne Castelli, Emeline Chu-Van, Jérôme E Roger, Morgane Locker, Muriel Perron
Article paru dans la revue Cell Death Discovery – Nature – Voir sur le site
