Equipe InDev Neurodiderot, UNIACT Neurospin, Université Paris-Saclay

Trouble du spectre de l’alcoolisation foetale : vers des marqueurs neuroanatomiques en imagerie

Résumé
Les troubles neurodéveloppementaux liés à l’alcool sont une cause majeure de handicap cognitif et comportemental mal reconnue en France, en partie à cause du manque de spécificité du diagnostic clinique des troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale (TSAF) en l’absence de l’ensemble des éléments malformatifs du syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF). Par ailleurs, le phénotype clinique et le niveau d’exposition à l’alcool expliquent mal le pronostic. Le déficit de croissance cérébrale est quasi constant dans les TSAF, parfois associé à des atteintes cérébrales focales, encourageant à rechercher des marqueurs neuroanatomiques de la maladie. Les récentes études de neuroanatomie en l’imagerie par résonance magnétique (IRM) assistée par ordinateur ont étendu le champ des atteintes cérébrales associées aux TSAF, mais beaucoup de ces résultats restent discutés et aucun marqueur n’a pour l’heure émergé qui soit utile au diagnostic des formes non spécifiques de TSAF (TSAF-NS) ou au pronostic fonctionnel en général. Notre but était d’identifier des marqueurs neuroanatomiques, caractérisables à l’échelle individuelle et intégrables à la démarche clinique actuelle.
Ainsi, nous avons organisé une base de données sur des sujets ayant un TSAF à partir d’un large recrutement clinique monocentrique de patients extensivement phénotypés sur le plan clinique et cognitif, et imagés (IRM T1 et de diffusion). Cette série a été comparée à plus d’une centaine de sujets contrôles au développement typique. Les marqueurs morphométriques ont été recherchés sur la séquence pondérée T1, avec des mesures manuelles simples puis par morphométrie informatisée (segmentation automatique, identification et mesure de régions ou structures cérébrales). Nous avons étudié le cervelet et ses sous-parties lobaires ainsi que le corps calleux et chacun de ces segments. Un effort particulier a été fourni pour générer et utiliser des outils de segmentation anatomique complémentaires originaux pour une validation croisée des résultats, afin de limiter les biais méthodologiques. De plus, l’analyse de la variance de taille doit l’intégrer que l’homothétie (zoom) n’est pas la règle entre les cerveaux de tailles différentes au développement pourtant typique, en particulier dans des études comparatives portant sur les TSAF où les cerveaux sont en moyenne « trop petits ». Nous avons modélisé les phénomènes d’allométrie (changement des proportions avec la taille) sur la base d’une loi de puissance. Dans l’optique de la translation à la démarche clinique, nous avons identifié des candidats marqueurs chez les sujets avec un SAF et grâce à des combinaisons et des outils d’apprentissage automatisé, d’étudier leur intérêt diagnostic chez les sujets TSAF-NS.
Nous avons trouvé un gradient antéro-inféro-postérieur d’atteinte intracérébelleuse. Par des mesures manuelles du corps calleux, nous avons retrouvé un sur-rétrécissement isthmique confirmé par des mesures automatisées. Cette méthode automatisée a permis de révéler que l’atteinte isthmique s’associe à un amincissement du splénium et un raccourcissement de la longueur du corps calleux indépendamment de la réduction de taille du cerveau. Dans un sous-groupe, nous avons confirmé cette atteinte calleuse postérieure en analyse surfacique. Nos résultats suggèrent que l’atteinte spléniale est indépendante de la surface corticale qu’elle connecte, alors que l’atteinte péri-isthmique, plus marquée, pourrait être associée à une atteinte de l’extension corticale homologue.
Nous avons montré qu’il était possible de caractériser une signature neuroanatomique des SAF et de la retrouver en partie chez les TSAF-NS y compris à l’échelle individuelle, ce qui pourrait aider à renforcer la certitude diagnostique et potentiellement à prédire le pronostic fonctionnel. À côté de l’intérêt clinique dans la prise en charge des TSAF, ce travail pourrait éclairer la compréhension de la toxicité développementale de l’alcool en révélant la sensibilité ou la relative préservation de certaines structures neuroanatomiques.

Composition du Jury

• • Olivier COULONDR, Université Aix-Marseille, Rapporteur
  • Marie SCHAER DR, Université de Genève, Rapporteur
  • Sylvie NGUYEN PU-PH, Université de Lille, Examinatrice
  • Stéphanie VALENCE MD, PhD, Sorbonne Université, Examinatrice
  • Bérénice DORAY PU-PH, Université de la Réunion, Examinatrice

et

• Lucie Hertz-Pannier DR Directrice de thèse, David Germanaud MD, PhD Co-encadrant (Université Paris Cité)