NeuroPSI – Université Paris-Saclay

Rôle des Méninges et des Péricytes dérivés de la Crête Neurale dans les Altérations Cognitives à la Naissance

Résumé
La crête neurale est une population de cellules multipotentes embryonnaires dérivant de l’ectoderme neural pendant la neurulation. Ces cellules migrent à travers l’embryon pour générer différentes lignées cellulaires. Dans la région céphalique, elles jouent également un rôle morphogénétique majeur dans le développement et donnent naissance aux méninges et à la microvascularisation du télencéphale et du diencéphale. Des travaux antérieurs réalisés par le groupe ont montré que l’absence de crête neurale céphalique (CNC) coïncide avec des malformations cérébrales, et ont conduit à l’idée que la CNC joue un rôle clé dans le développement du cerveau antérieur, avant la naissance. L’objectif est d’étudier le rôle des méninges dérivées de la crête neurale et de leurs péricytes dans l’homéostasie du cerveau et les conséquences à long terme de leur dysfonctionnement sur le développement du comportement social à la naissance. Pour ce faire, l’embryon de poussin est utilisé comme modèle pour l’analyse des interactions sociales, appelées empreinte filiale. L’objectif de ce projet est, dans un premier temps, de valider les troubles du comportement social dus à des défauts de microvascularisation. Lorsque des embryons sont traités au valproate (VPA), un anticonvulsivant connu pour provoquer des troubles cognitifs, ils présentent de graves altérations du comportement social après la naissance. Ces altérations coïncident avec une hypervascularisation précoce du cerveau et l’acquisition de phénotypes macrophagiques des cellules méningées. Dans un deuxième temps, les défauts de microvascularisation ont été inhibés avec un médicament anti-angiogénique appelé Sunitinib afin d’observer un sauvetage significatif du comportement social et de l’hypervascularisation. De plus, nous montrons que les pericytes, dans ce context developmental, agissent tels des cellules immunitaires professionnelles et exercent une surveillance immunitaire du cerveau embryonnaire. Sur les méninges soumis à un stimuli toxique (VPA) ou septic (particules de E. coli), le séquençage de l’ARN révèle un enrichissement différentiel en gènes impliqués dans les réponses immunitaires innées mais également les troubles neurologiques, précédant ainsi les défauts cognitifs à la naissance, à travers la deregulation des voies GABAergiques et glutamatergiques. Nos données montrent que les péricytes dérivés de la CNC expriment des molécules inflammatoires dont les dérégulations génèrent des effets négatifs sur le développement des fonctions cognitives chez l’embryon. Ce travail ouvre de nouvelles voies pour explorer davantage le rôle des péricytes dérivés de la CNC dans la physiologie du cerveau embryonnaire en modulant la composition du liquid céphalorachidien, et leur implication dans l’étiologie des encéphalopathies développementales.

Composition du Jury

• • Heather ETCHEVERS, rapporteure et examinatrice (Marseille Medical Genetics, Marseille)
  • Farida DJOUAD, rapporteure et examinatrice (Institute for Regenerative Medecine and Biotherapy, Montpellier)
  • Salvador MARTINEZ PEREZ, examinateur (Instituto de Neurosciencias UMH-CSIC, Alicante)
  • Eric BELLEFROID, examinateur (Université Libre de Bruxelles, Bruxelles)
  • Christelle GOLZIO, examinatrice (Institut de Génétique, de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch)
  • Jean-Loup DUBAND, examinateur (Sorbonne Université, Paris)

et

• Dr. Sophie CREUZET (Institut NeuroPSI, Saclay)