Équipe Sylvie Granon

Neurobiologie de la prise de décision

En bref

L’exécution de comportements cohérents dans le temps et l’espace demande que le sujet produise des actions successives, planifiées, dont il va évaluer les coûts, risques et bénéfices. Outre l’impact des motivations qui guident le comportement, ces actions intègrent à la fois les paramètres de l’environnement, l’histoire du sujet (activant ou réactivant des processus de mémoire) et ses émotions. Dans la vie quotidienne, faire des choix requiert fréquemment la mise en concurrence de motivations différentes. Une prise de décision sera efficace si le sujet intègre correctement et rapidement la valeur des différents renforcements (bénéfices) qu’il anticipe d’obtenir. De plus, son aptitude à se désengager de comportements routiniers non pertinents (le contrôle de l’impulsivité et de la compulsivité) et sa capacité à alterner d’une motivation à l’autre de façon équilibrée sont d’autres éléments fondamentaux. Différents composants, ou briques élémentaires, participent à l’élaboration de décisions au cours de l’exécution de comportements organisés.

Dans un contexte comportant des incertitudes, les processus de décision doivent donc permettre des comportements flexibles et adaptés en fonction de changements de l’environnement ou de l’état motivationnel ou émotionnel du sujet. Ces comportements hautement intégratifs et adaptatifs sont déficients dans toutes les pathologies psychiatriques (Schizophrénie, dépression, ADHD, addiction, jeu pathologique…), bien que toutes ne reposent pas sur les mêmes systèmes neurobiologiques, neurochimiques ou génétiques. En effet, les briques élémentaires des comportements flexibles peuvent être affectées indépendamment au cours des pathologies mentales, l’effet final étant des comportements moins adaptés à l’environnement et, par conséquent, des objectifs médiocrement ou non atteints.

Dans ce contexte, l’équipe a pour objectif d’identifier les bases neurales qui permettent de montrer des comportements flexibles et adaptés dans un contexte incertain. Nous modélisons ces comportements chez la souris. Ce modèle animal de choix permet d’une part de contrôler et moduler les facteurs environnementaux, les états motivationnels et émotionnels du sujet. D’autre part, il autorise des dissections comportementales fines ainsi qu’une analyse à l’échelle moléculaire et génétique, du fait des très nombreux modèles de souris disponibles dont les récepteurs ou enzymes sont génétiquement altérés. Par ailleurs, nos résultats expérimentaux obtenus chez ce modèle ont montré que nous pouvions dissocier expérimentalement les briques élémentaires des comportements flexibles et, ainsi, étudier l’impact de différents modulateurs spécifiquement sur certains de ces éléments.

Ces dissociations potentielles suggèrent qu’il existe un intégrateur, dont les bases neurobiologiques, neurochimiques et génétiques ne sont pas complètement connues, qui contribue à mettre en concordance ces briques élémentaires, à les agencer de façon temporellement cohérente. Sur le plan neurobiologique, il est certain que le cortex préfrontal -CPF- y joue un rôle crucial.

Une large partie de notre travail a consisté à mettre au point des protocoles comportementaux originaux, spécifiques à la souris et à ses particularités comportementales. Ces paradigmes ont permis de caractériser le fonctionnement cognitif normal et potentiellement pathologique chez des souris, qu’elles soient porteuses de mutations spécifiques (par exemple, souris mutantes nulles pour le récepteur nicotinique neuronal comportant la sous-unité beta2 -souris b2KO), de lésions de régions spécifiques du cerveau, ou suite à des administrations d’agents pharmacologiques. Plusieurs types de paradigmes comportementaux ont ainsi été développés ces dernières années :

  • Un protocole d’interaction sociale qui met en conflit plusieurs motivations naturelles : l’exploration d’un environnement nouveau, le contact social et la motivation alimentaire. Ce paradigme permet à la fois, d’augmenter la fréquence des prises de décision parce qu’il augmente le degré d’incertitude auquel le sujet est confronté, et de moduler la valeur des différents renforcements que l’animal anticipe d’obtenir.
  • Un protocole de conditionnement opérant permettant d’évaluer la capacité des souris à contrôler leur impulsivité, c’est à dire à inhiber, de façon appropriée, un comportement conduisant au renforcement. Ce protocole, initialement imaginé par Sandra Suarez et moi-même, a été développé par Pierre Serreau, au cours de son Master 2 et de sa thèse.
  • Un paradigme d’apprentissage dans un labyrinthe au cours duquel nous pouvons tester le conflit entre une recherche habituelle de nourriture et l’exploration d’un élément nouveau et inattendu de l’environnement
  • Un protocole de « jeu pathologique » chez la souris dans lequel nous testons le conflit entre l’attrait d’un potentiel fort « gain » (sous forme de nourriture), mais avec une très faible probabilité de survenir, et l’attrait sécurisé d’un « gain » plus faible, mais ayant une forte probabilité d’être obtenu. Développé par Elsa Pittaras au cours de son Master 2 en 2012, ce protocole lui permet maintenant, au cours de sa thèse, d’étudier les bases comportementales, neurobiologiques et biochimiques du jeu pathologique (Pittaras et al., 2013).

L’ensemble de ces tests comportementaux nous permettent, premièrement, d’évaluer les bases neurobiologiques et neurochimiques des différents types de prise de décision. Deuxièmement, d’en comprendre les corrélats comportementaux afin de déterminer des traits ou profils psychophysiologiques individuels chez les souris normales. Troisièmement, d’étudier les effets de facteurs environnementaux, tels que le stress, aigu ou chronique, la privation/restriction de sommeil, ou la stimulation environnementale sur la prise de décision et sur la mise en place des profils comportementaux individuels.

Nos résultats récents concernent trois axes :

  • Ils montrent tout d’abord une dissociation nette entre la capacité à contrôler l’impulsivité, non affectée chez les souris b2KO, et la capacité à organiser et hiérarchiser des motivations naturelles concurrentes (voir liste de publications 2011).
  • Nous avons en outre récemment développé l’enregistrement des vocalisations ultrasoniques émises par les souris pendant les tâches comportementales. Ces vocalisations constituent un indice physiologique de l’état émotionnel et du niveau de motivation de l’animal. Nous avons, pour la première fois chez la souris mâle adulte, montré la corrélation positive qui existe entre la motivation sociale et l’émission de signaux de communication acoustique (voir publications 2012). Nous avons en outre montré qu’une interaction sociale libre et complète (avec contact réel) était nécessaire à l’émission de vocalisations ultrasonores (Chabout et al., 2013).
  • Enfin, nous nous intéressons aux modulations neurochimiques de ces comportements. Nous avons d’ores et déjà montré que les systèmes noradrénergique (Coura et al., 2013) et sérotoninergique (étude en cours) tenaient des rôles complémentaires dans les processus de décision sociale.
Peer reviewed publications for different topics

Decision-making and the prefrontal cortex

• Granon S. & Poucet B. (1995) « Medial prefrontal lesions in the rat and spatial navigation: Evidence for impaired planning ». Behavioral Neuroscience, 109, 474-484
• Granon, S. & Poucet, B. (2000) « Involvement of the rat prefrontal cortex in cognitive functions: a central role for the prelimbic area ». Psychobiology, 28, 229-237.
• Granon S., Passetti F., Thomas K. L., Everitt B. J. & Robbins T. W. (2000) « Enhanced and impaired attentional performance after infusion of D1 dopaminergic receptor agents into the rat prefrontal cortex ». The Journal of Neuroscience, 20, 1208-1215
• Cazalis F., Valabrègue R., Pélégrini-Issac M., Asloun S., Robbins TW. & Granon S (2003) Individual differences in prefrontal cortical activation on the Tower of London planning task: implication for effortful processing. European Journal of Neuroscience, 17, 2219-2225.
• Granon S. & Changeux J.-P. (2011) Deciding between conflicting motivations: what mice make of their prefrontal cortex. Behav. Br. Res, 229(2):419-26
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Behavior

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• Chabout J., Serreau P., Ey E., Bellier L., Aubin T., Bourgeron T., & Granon S. (2012) Adult male mice emit context-specific ultrasonic vocalizations that are modulated by prior isolation or group rearing environment. PlosOne, 7(1):e29401. Epub 2012 Jan 6.
• Lefebvre E., Granon S., Chauveau F. (2019) Social context increases ultrasonic vocalizations during restraint in adult mice. Animal Cognition, in press
• Pittaras E., Rabat A., Granon S. (2020) The Mouse Gambling Task: Assessing Individual Decision-making Strategies in Mice. Bio-Protocol, in press.

Neuronal nicotinic receptors and their functions

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• Besson M*, Granon S*, Mameli-Engvall M, Cloëz-Tayarani I, Maubourguet N, Cormier A, Cazala P, David V, Changeux JP, Faure P. (2007) Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors. Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 8155-60. * first co-author
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• Suarez SV, Amadon A, Giacomini E, Wiklund A, Changeux J-P, Le Bihan D, Granon S (2009) Brain activation by short-term nicotine exposure in anesthetized wild-type and beta2-nicotinic receptors knockout mice: a BOLD fMRI study. Psychopharmacology, 202, 599-610.
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Animal models of brain pathologies

• Jamain S, Radyushkin K, Hammerschmidt K, Granon S, Boretius S, Varoqueaux F, Ramanantsoa N, Gallego J, Ronnenberg A, Winter D, Frahm J, Fischer J, Bourgeron T, Ehrenreich H, Brose N. (2008) Reduced social interaction and ultrasonic communication in a mouse model of monogenic heritable autism. Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 1710-5.
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• Simola N. and Granon S. (2019) Ultrasonic vocalizations as a tool in studying emotional states in rodent models of social behavior and brain disease. Neuropharmacology, 159:107420. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.11.008
• Martucci L.L., Amar M., Chaussenot R., Benet G., Bauer O., de Zélicourt de, Nosjean A., Launay J.M., Callebert J., Sébrié C., Galione A., Edeline J.M., de la Porte S., Fossier P., Granon S., Vaillend C. and Cancela J.M. (2019) A multi-scale analysis in CD38-/- mice unveils major prefrontal cortex dysfunctions. FASEB J. 33(5):5823-5835. doi: 10.1096/fj.201800489R
• Faure A, Zoratto F, Chirico D, Romano E, Mancinelli R, Saso L, Callebert J, Laviola G, Granon S, Adriani W. (2019) Reduced adolescent risk-assessment and lower nicotinic beta-2 expression in rats exposed to nicotine through lactation by forcedly drinking dams. Neuroscience; 413:64-76. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.06.014.

Patents

• Suarez S.V., Eynard B.J., Granon S. (2019) Procédé et système de test de la cognition par traitement de la réaction d’un sujet à des stimuli. IT Trust innovation, France.

Book chapters in English

1. Bourgeron, T., Jamain S. & Granon S. (2006) Animal models of autism: Focus on genetic models and behavioral test paradigms. In G.S. Fisch & J. Flint (Eds) « Transgenic and knockout models of neuropschiatric diseases » Contemporary clinic neuroscience, Humana Press Inc., pp 151-174.
2. Granon S. & Changeux J.P. (2006) Attention-deficit/hyperactivity disorder: a plausible mouse model? Acta Paediatrica, 95, 645-9.
3. Granon S & Floresco S (2009). Functional Neuroanatomy of Flexible Behaviors in Mice and Rats. In « Endophenotypes of psychiatric and neurodegenerative disorders in animal models » S. Granon (Ed), Transworld Research Network. pp. 83-103.
4. Granon S., Alexis Faure, Frederic Chauveau, Arnaud Cressant, Elodie Ey (2018). Why should my mouse call me? Acoustic communication in mouse models of social disorders: ultrasonic vocalizations as index of emotional and motivational states. In “Handbook of ultrasonic vocalizations. A window into brain mechanisms of emotion and motivation” S. M. Brudzynski (Ed) Handbook of Behavioral Neuroscience Series.

Book chapters in French

Cazalis F. & Granon S. (2017) Faire face aux nouveaux défis de l’environnement. Comment notre cerveau permet les changements de nos comportements. In “Le soucis de la nature” CNRS éditions, pp. 165-177.