Une thérapie moléculaire cérébrale efficace pour la dystrophie musculaire de Duchenne
La restauration partielle de dystrophine cérébrale par saut d’exon améliore les déficits comportementaux chez la souris mdx, modèle de la Dystrophie musculaire de Duchenne La dystrophie musculaire de Duchenne est associée à divers degrés de troubles cognitifs et comportementaux. Des équipes de l’UVSQ (A. Goyenvalle) et de NeuroPSI (C. Vaillend) étudient depuis plusieurs années la potentielle réversibilité de ces atteintes en tentant de ré-exprimer la dystrophine Dp427 dans le cerveau adulte des souris mdx, modèle murin de la dystrophie musculaire de Duchenne. Pour cela ils utilisent des oligonucléotides antisens ciblant l’exon 23 muté de l’ARNm de la dystrophine afin d’exclure la mutation et de rétablir le cadre de lecture et l’expression d’une dystrophine fonctionnelle.
Dans une étude publiée récemment dans Annals of Neurology ces équipes de recherche ont démontré que l’injection intracérébroventriculaire de ces oligonucléotides antisens permet une restauration de l’expression de dystrophine (de 10 à 30% des niveaux WT) dans différentes régions du cerveau (hippocampe, cortex, cervelet). Cette restauration partielle permet de réduire considérablement la peur inconditionnée chez les souris mdx, un phénotype majeur qui reflète une hyperréactivité au stress dépendante de l’amygdale. De plus, ce traitement a induit une amélioration des performances des souris traitées dans une tâche impliquant une mémoire de reconnaissance dépendante de l’hippocampe, mais n’a eu que des effets mineurs sur les réponses de peur conditionnée. Ces résultats suggèrent pour la première fois que la réexpression postnatale de dystrophine dans le cerveau pourrait atténuer certains déficits cognitifs associés à la DMD.
Partial Restoration of Brain Dystrophin and Behavioral Deficits by Exon Skipping in the Muscular Dystrophy X-Linked (mdx) Mouse. Faouzi Zarrouki, Karima Relizani, Flavien Bizot, Thomas Tensorer, Luis Garcia, Cyrille VaillendD, Aurélie Goyenvalle.
Article paru dans la revue Annals of Neurology – Voir sur le site
