Nouveau rôle d’une kinase neuronale dans la physiopathologie des gliomes

Les gliomes, tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte, forment un groupe hétérogène de tumeurs qui pouvent être classées dans différents sous-groupes selon des critères histologiques et moléculaires, donnant des indications sur leur agressivité et l’orientation des stratégies thérapeutiques. Les p21-activated kinases (PAK) sont des sérine-thréonine kinases effectrices des GTPases Rac et Cdc42 qui contrôlent de nombreuses voies de signalisation intracellulaire. PAK1 est fréquemment surexprimé et/ou suractivé dans de nombreux cancers, notamment du sein, des ovaires, de la prostate et du cerveau et est considéré comme un oncogène. Il y a par contre peu de données en oncologie/cancérologie sur PAK3, l’autre kinase neuronale qui n’aurait pas de fonction mitogène car elle induit la sortie du cycle cellulaire et la différenciation des cellules au cours de la neurogenèse. Pour comprendre le rôle des kinases PAK dans la physiopathologie des gliomes, les chercheurs de l’Institut NeuroPSI, en collaboration avec ceux de l’équipe de NeuroOncologie de l’Institut du Cerveau et de la Moelle, ont analysé les expressions de ces gènes dans les différents sous-groupes de tumeurs, en corrélation avec la survie des patients. Une forte expression de PAK1 est associée à une survie plus courte, alors qu’une forte expression de PAK3 est corrélée à une survie plus longue, dans les cohortes de patients ayant des gliomes (Figure).

L’analyse plus précise montre que la forte expression de PAK3 est associée à aux oligodendrogliomes et/ou des tumeurs avec co-délétion 1p/19q et mutations des gène IDH. PAK3 apparait de plus comme un des marqueurs les plus fiables de la signature proneurale de ces tumeurs et des lignées cellulaires issues de ces tumeurs. Dans des modèles cellulaires issus des tumeurs, l’augmentation de l’expression de PAK3 accompagne la différenciation neuronale au cours de différents paradigmes de différenciation. Dans les greffes de cellules tumorales, l’inhibition de l’expression de PAK3 par Sh-RNA accélère la croissance tumorale. L’ensemble de ces résultats montre pour la première fois un rôle différentiel des kinases PAK dans la progression tumorale des cancers du cerveau, et suggère une fonction de « gène suppresseur de tumeur » pour PAK3, au contraire de PAK1 qui est oncogénique.

PAK3 is a key signature gene of the glioma proneural subtype and affects its proliferation, differentiation and growth. Nathalie Magne, Véronique Rousseau,, Kévin Duarte, Sandrine Poëa-Guyon,, Vincent Gleize, Alexandre Mutel, Charlotte Schmitt, Hélène Castel, Ahmed Idbaih, Emmanuelle Huillard, Marc Sanson, Jean-Vianney Barnier.

Une forte expression de PAK1 est associée à une survie plus courte, alors qu’une forte expression de PAK3 est corrélée à une survie plus longue, dans les cohortes de patients ayant des gliomes.

Article paru dans la revue Cellular OncologyVoir sur le site