« L’adaptation respiratoire à la course : Comportement et circuits neuronaux chez la souris »

Respiratory adaptation to running exercise: a behavioral and neuronal circuits study in mice

Thèse de doctorat de Neurosciences présentée et soutenue publiquement

le 29 janvier 2021 par Coralie Hérent

Dirigée par Dr Julien Bouvier et Dr Gilles Fortin

Devant un jury composé de :
• Dr Micaela Galante – NeuroPSI, Présidente
• Dr Réjean Dubuc – Université du Québec à Montréal, Québec, Rapporteur
• Dr Nicolas Voituron – INSERM, Paris, Rapporteur
• Dr Matilde Cordero-Erausquin – CNRS, Strasbourg, Examinatrice
• Dr Pascal Branchereau – CNRS, Bordeaux, Examinateur

Résumé:
Pendant la course, la ventilation augmente pour compenser la demande énergétique accrue. Le substrat, soupçonné neuronal, de cette hyperpnée à l'exercice est néanmoins toujours méconnu. Pour le caractériser, nous avons, chez la souris, examiné les interactions entre i) mouvements des membres et cycles respiratoires, et ii) réseaux neuronaux locomoteur et respiratoire. Tout d’abord, en combinant enregistrements électromyographiques (EMG) du diaphragme combinés au suivi vidéo des membres pendant la course, nous montrons que, pour une large gamme de vitesses sur un tapis roulant, la fréquence respiratoire augmente jusqu'à une valeur fixe, indépendante des vitesses de course. Surtout, les inspirations ne sont pas temporellement synchronisées avec les foulées indiquant que l'hyperpnée à l'exercice peut opérer sans signaux phasiques provenant des retours sensoriels des membres. Nous avons ensuite cherché à identifier, au sein des centres locomoteurs, les neurones déclencheurs de cette hyperpnée, ainsi que leurs cibles dans les centres respiratoires. En combinant enregistrements EMG, traçages viraux et interférences fonctionnelles, nous montrons d’une part que le principal centre de l'initiation locomotrice (la région locomotrice mésencéphalique, MLR) peut réguler à la hausse la respiration, pendant, et même avant, la course. Cet effet repose sur des projections directes de la MLR vers le générateur inspiratoire principal, le complexe préBötzinger. D'autre part, nous montrons que les circuits locomoteurs de la moelle épinière lombaire ont également une action excitatrice sur l'activité respiratoire. Cette voie ascendante cible néanmoins un autre groupe respiratoire, le noyau rétrotrapézoïde. Ce travail met ainsi en évidence la nature multifonctionnelle des centres locomoteurs, et souligne l'existence de multiples voies neuronales capables d’augmenter la respiration pendant, voire avant, la course.

Summary of the work:
During running, ventilation increases to match the augmented energetic demand. Yet the presumed neuronal substrates for this running hyperpnea have remained elusive. To fill this gap, we have, in mice, examined the interactions between i) limb movements and respiratory cycles, and ii) locomotor and respiratory neural networks. First, by combining electromyographic recordings (EMG) of the diaphragm with limb video-tracking in running mice, we show that, for a wide range of trotting speeds on a treadmill, breathing rate increases to a fixed value, irrespective of running speeds. Importantly, breaths are never temporally synchronized to strides, highlighting that exercise hyperpnea can operate without phasic signals from limb sensory feedbacks. We next sought to identify candidate trigger neurons in the locomotor central network, and their partners in respiratory centers. Combining EMG recordings, viral tracing, and activity interference tools, we first show that the prime supraspinal center for locomotor initiation (the mesencephalic locomotor region, MLR) can upregulate breathing during, and even before, running. Indeed, the MLR contacts directly and modulates the main inspiratory generator, the preBötzinger complex. We show that the lumbar locomotor circuits also have an excitatory action onto respiratory activity, but that this ascending drive targets another essential respiratory group, the retrotrapezoid nucleus. This work highlights the multifunctional nature of locomotor command and executive centers, and points to multiple neuronal pathways capable of upregulating breathing during, or possibly even prior to, running.