« Caractérisation fonctionnelle de jouvence, un petit ARN nucléolaire requis dans l'épithélium de l'intestin chez la drosophile »
Functional characterization of jouvence, a small nucleolar RNA required in the intestinal epithelium of Drosophila.

Thèse de doctorat de Neurosciences présentée et soutenue publiquement

le 10 décembre 2020 par Stéphanie SOULÉ

Dirigée par Dr. jean-René MARTIN, équipe Imagerie Cérébrale Fonctionnelle & Comportement
Devant un jury composé de :
• Dr Jacques MONTAGNE, Directeur de recherche, I2BC/CNRS/Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, Président du jury /Examinateur
• Dr Pierre LEOPOLD, Directeur de recherche, Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie, Paris, Examinateur
• Dr Jean-Yves ROIGNANT, Professeur associé, Université de Lausanne, Suisse, Rapporteur
• Dr Bertrand MOLLEREAU, Professeur, Ecole Normale Supérieure (ENS) de Lyon, Rapporteur

Résumé:
Le vieillissement massif de la population et le bond incroyable ces dernières décennies de l’espérance de vie ont entraîné une prise de conscience de l’importance de ce problème. La nécessité de mieux appréhender les mécanismes du vieillissement est devenue une urgence de santé publique. De nombreux groupes de recherche se consacrent depuis quelques années à l'identification de gènes et de voies de signalisation impliqués dans le processus du vieillissement. Ce processus biologique, qui touche chaque espèce et chaque individu de manière spécifique, se caractérise par un déclin graduel de la fonction de nombreux processus physiologiques en fonction de l’âge. Toutefois même s’il est inéluctable, le vieillissement est influençable. En effet, de nombreux facteurs, autant intrinsèques (facteurs génétiques, télomérases, stress oxydatif), qu’extrinsèques (hygiène de vie, pollution, alimentation) vont influencer le vieillissement. C’est d’ailleurs un facteur de risque important dans le développement de nombreuses pathologies associées à l’âge (le diabète de type II, le cancer, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires). De plus, il a déjà été démontré dans la littérature que la modulation d’un seul gène peut influencer, autant positivement que négativement, le vieillissement d’un individu. Plus que l’allongement de la durée de vie, c’est une durée de vie sans déficience (concept du « bien vieillir ») qui fait l’objet des principales recherches. Les gènes ayant des effets sur ce processus sont habituellement des gènes jouant un rôle important dans une voie de signalisation et donc, sont souvent conservés à travers l’évolution. Les travaux décrits dans cette thèse concernent l’implication d’un nouveau snoARN (jouvence), requis dans l’épithélium de l’intestin, dans les mécanismes du vieillissement de la drosophile. Ils ont en particulier révélé la capacité de ce snoARN à augmenter de manière spectaculaire la durée de vie des mouches en enrayant les mécanismes du vieillissement et en luttant contre les effets délétères associés. jouvence permettrait ainsi de lutter contre les maladies associées à la vieillesse telles que la neurodégénérescence, l’hyperplasie intestinale, mais également contre les troubles métaboliques, tout en prolongeant la durée de vie de l’organisme. Il serait impliqué dans différentes voies métaboliques pouvant avoir un impact sur la santé à long terme des drosophiles. jouvence semble réguler le métabolisme lipidique, l’homéostasie intestinale, ainsi que la résistance au stress. Par contre, son inactivation de provoque des effets néfastes qui mènent à la dégradation rapide de plusieurs fonctions métaboliques et à la mort prématurée des mouches. Les résultats obtenus dans cette étude dévoilent un lien entre jouvence et le contrôle du vieillissement en santé chez la drosophile.

ABSTRACT:
The massive ageing of the population and the incredible leap in life expectancy in recent decades have led to an awareness of the importance of this problem. The need to better understand the mechanisms of ageing has become a public health emergency. Many research groups have been working for several years to identify genes and signalling pathways involved in the aging process.This biological process, which affects each species and each individual independently, is characterized by a gradual decline of function of many physiological processes as a function of age. However, even though it is inevitable, aging is still subject to influence. Indeed, many factors, both intrinsic (genetic factors, telomerases, oxidative stress) and environmental (lifestyle, diet, pollution) will influence aging. Aging is also an important risk factor for the development of many diseases such as type 2 diabetes, cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases. Moreover, it has already been reported in the literature that modulation of a single gene can influence, both positively and negatively, the aging process of an individual. More than the extension of life expectancy, it is a life expectancy without deficiency (concept of "aging well") that is the subject of major research. Genes with effects on this process are usually genes that play an important role in a signalling pathway, and therefore are often conserved across evolution. The work described in this thesis shows the involvement of a new snoRNA (jouvence), required in the intestinal epithelium, in the aging mechanisms of the fly D. melanogaster. In particular, they revealed the ability of this snoRNA to dramatically increase the lifespan of flies by halting the mechanisms of aging and fighting against the associated deleterious effects. jouvence would thus make it possible to fight against diseases associated with old age such as neurodegeneration, intestinal hyperplasia, but also against metabolic disorders, while prolonging the lifespan of the organism. This snoRNA appears to be involved in various metabolic pathways that may impact on long-term health of fruit flies. jouvence appears to regulate lipid metabolism, intestinal homeostasis, and stress resistance. On the other hand, its inactivation causes adverse effects that lead to the rapid degradation of several metabolic functions and premature death of flies. The results obtained in this study reveal a link between youthfulness and the control of healthy aging in D. melanogaster.