NeuroPSI – Université Paris-Saclay

Étude de l’implication de la synthèse de novo des céramides dans l’inflammation et la résistance à l’insuline hypothalamiques induites par la voie résistine/TLR4. Impact sur le contrôle de l’homéostasie glucidique

Résumé
Au cours de l’obésité, l’hypothalamus est soumis à une accumulation ectopique de lipides, un phénomène appelé lipotoxicité. L’accumulation des lipides, en particulier les céramides, dans l’hypothalamus est décrite pour son rôle majeur dans le développement de l’insulinorésistance (IR) et la dérégulation de l’homéostasie glucidique. L’hypothalamus est également la cible de facteurs circulants comme la résistine, une adipokine connue pour son rôle causal dans l’établissement de l’inflammation et de l’IR notamment via l’activation de son récepteur TLR4 dans l’hypothalamus. Dans ce contexte, mon projet de thèse a eu pour objectif de déterminer l’implication de la synthèse de novo des céramides hypothalamiques dans la médiation des effets IR et pro-inflammatoires de la résistine au niveau hypothalamique ainsi que les conséquences sur le contrôle de l’homéostasie glucidique. Pour cela, nous avons combiné des approches in vitro et in vivo. Nous avons évalué l’implication de la synthèse de novo des céramides dans l’inflammation et l’IR dans des cellules neuronales hypothalamiques et des cellules microgliales. Nous avons analysé l’impact d’une perfusion intracérébroventriculaire (ICV) de résistine chez les souris C57Bl6J donc l’expression de la sérine palmitoyltransférase (SPT) 1, première enzyme de la synthèse de novo des céramides, a été inhibée par l’injection d’un adénovirus codant pour un ARN interférant ciblant la SPT1 (shARN-SPT1) dans le troisième ventricule. Nous avons évalué la gliose réactionnelle hypothalamique, la tolérance au glucose, l’inflammation et la néoglucogenèse hépatique. Nos données montrent que l’inhibition pharmacologique du TLR4 et de la synthèse de novo des céramides réverse l’IR et l’inflammation induites par la résistine dans les neurones hypothalamiques et la microglie. Le blocage de la synthèse de novo des céramides dans l’hypothalamus prévient la microgliose hypothalamique, l’inflammation et la néoglucogenèse hépatique ainsi que l’intolérance au glucose induites par la perfusion centrale de résistine. De façon intéressante, l’inhibition de la synthèse de novo des céramides hypothalamique prévient l’effet inhibiteur de la résistine sur l’activation du nerf vague par le glucose. Ensemble, nos données indiquent que la synthèse de novo des céramides hypothalamique constitue une nouvelle voie de signalisation contribuant à l’inflammation hypothalamique et à la dérégulation de l’homéostasie glucidique induites par l’action centrale de la résistine.

Composition du Jury

• • Catherine POSTIC, rapporteur et examinatrice (Institut Cochin, Université de Paris)
  • Agnès NADJAR, rapporteur et examinatrice (Neurocentre Magendie, Université de Bordeaux)
  • Michael SCHUMACHER, examinateur (Maladies et Hormones du Système Nerveux, Université Paris-Saclay)
  • Ariane SHARIF, examinatrice (Lille Neuroscience & Cognition, Université de Lille)
  • Eric HAJDUCH, examinateur (Centre de Recherche des Cordeliers, Sorbonne Université)

et

• Pr Hervé Le Stunff, Dr Yacir Benomar (Institut NeuroPSI, Saclay)