L’ectoenzyme CD38-NADase est un nouveau contributeur majeur au phénotype de la dystrophie musculaire de Duchenne.
La cardiomyopathie et l’insuffisance cardiaque étant aujourd’hui les principales causes de décès des patients, la préservation du muscle cardiaque présente un grand intérêt dans la DMD. Deux caractéristiques délétères importantes sont une dérégulation du Ca2+ cytosolique et un déficit musculaire en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Ainsi, la restauration de ces deux paramètres est un objectif thérapeutique important.
Dans une étude publiée dans EMBO Molecular Medicine, fruit d’une collaboration entre l’institut NeuroPSI et les unités END-ICAP (INSERM/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux), les UMR-S 1180 (INSERM/UPSaclay, Châtenay-Malabry), les chercheurs ont démontré que l’inhibition de CD38, une NAD+ glycohydrolase produisant des modulateurs de la signalisation calcique à partir du NAD, peut restaurer simultanément ces deux paramètres. Dans son ensemble, cette étude démontre, chez la souris mdx et la souris mdx/utr-/- (deux modèles murins de la DMD), que la délétion ou l’inhibition de CD38 conduit à restaurer entièrement la fonction et la structure cardiaques de la souris mdx, avec des améliorations importantes des performances des muscles squelettiques, associées à une réduction des marqueurs d’inflammation et de sénescence chez la mdx traitée. Les niveaux de NAD+ musculaire ont également été entièrement restaurés, associé à une forte réduction de l’activité calcique spontanée pathologique chez le cardiomyocyte de souris mdx traitées, ainsi que dans les myotubes de patients atteints de DMD traités par isatuximab (SARCLISA®), un anticorps monoclonal anti-CD38.
Ainsi, cette étude démontre que l’ecto-enzyme CD38 contribue activement à la physiopathologie de la DMD en dégradant le NAD+ musculaire et en favorisant une surcharge calcique délétère. Les chercheurs proposent qu’une intervention thérapeutique sélective anti-CD38 pourrait être très pertinente pour les patients atteints de DMD.
CD38-NADase is a new major contributor to Duchenne muscular dystrophic phenotype. Antoine de Zélicour, Abdallah Fayssoil, Mbarka Dakouane-Giudicelli, Isley De Jesus, Ahmed Karoui, Faouzi Zarrouki, Florence Lefebvre, Arnaud Mansart, Jean-Marie Launay, Jerome Piquereau, Mariana G Tarragó, Marcel Bonay, Anne Forand, Sophie Moog, France Piétri-Rouxel, Elise Brisebard, Claudia C S Chini, Sonu Kashyap, Matthew J Fogarty, Gary C Sieck, Mathias Mericskay, Eduardo N Chini, Ana Maria Gomez, José-Manuel Cancela, Sabine de la Porte.
Article paru dans la revue EMBO Molecular Medicine – Voir sur le site
